药物基因组学的临床应用
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药物基因组学是生命科学中发展迅速和备受关注的热点研究领域，是精准医学重要的组成部分，是实现个体化治疗与精准用药的理论基础。
药物基因组学包含了基因组学、分子生物学、遗传学、药理学、大数据、生物信息学等学科特点，综合运用上述学科技术，研究与药物反应相关的基因变异、 RNA及蛋白质特征，阐明决定药物反应个体差异的根本机制，为临床基因导向个体化治疗提供理论依据。
药物基因组学研究的内容即为寻找与药物反应个体差异相关的基因多态性，主要包括药物代谢酶基因多态性、药物转运体基因多态性、药物作用靶点基因多态性等。
药物代谢酶参与内源性物质和外源性物质的代谢，许多药物代谢酶的基因多态性具有显著的功能意义（导致不同的代谢类型，如下图），导致其对底物代谢能力发生改变， 最终导致药物反应出现个体差异。
上图以原型药为例，横轴是时间，每一箭头代表一次服药；纵轴为药物血浆浓度，浅绿色色带代表药物有效浓度范围。相比正常代谢者而言，弱代谢和中间代谢者更容易因药物相对过量导致毒副反应的发生率增加；而快代谢和超快代谢者更容易因药物相对不足而增加治疗失败的可能。
代谢酶分为Ⅰ相药物代谢酶、Ⅱ相药物代谢酶，其中I相药物代谢酶又分为细胞色素P-450酶（cytochrome P-450，CYP450）、 非细胞色素P-450Ⅰ相酶。
这些P-450代谢酶遗传多态性对临床药物个体化应用有重要影响
药物转运体影响药物在体内的转运过程（摄入和外排），药物转运体的基因多态性会影响药物在体内的转运，进而导致药物在体内的吸收、分布和消除差异。
药物转运体的主要作用：将药物向生物体内的能动转移（absorption），并通过毛细血管内皮细胞和各脏器细胞膜表面转运体的介导，实现药物在生物体内向标的脏器的有效分布（distrbution），最后，经肝脏和肾脏完成药物及其代谢产物的体外排泄（elimination）。
药物转运体根据对底物的转运方向不同分为摄入转运体和外排转运体。
转运体分类 | 举例 |
摄入转运体 | 有机阴离子转运多肽家族（organic anion transporting polypeptides，OATP） 有机阴离子转运体家族（organic anion transporter，OAT） 有机阳离子转运体家族（organic cation transporters，OCT）等 |
外排转运体 | 多药耐药蛋白（multi-drug resistant protein，MDR） 三磷腺苷结合盒转运体（ATP binding cassette transporter，ABC转运体） 多药耐药相关蛋白（multi-drug resistance-associated protein，MRP） 肝脏胆盐外排泵（bile salt export pump，BSEP）等 |
药物作用靶点基因多态性可引起药物与作用靶点的亲和力发生改变，导致个体产生不同的药物效应。
常见药物作用靶点 | α肾上腺素受体（alpha adrenoceptor，αAR）、β肾上腺素受体（β-adrenoceptor，β-AR）、血管紧张素受体（angiotensin receptor）、 血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、阿片受体（opioid receptor）、多巴胺受体（dopamine receptor）、 组胺受体（histamine receptor）、5-羟色胺受体（5-hydroxytryptamine receptor，5-HT）、维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）、 血小板糖蛋白IIb/IIIa（platelet glycoprotein IIb/IIIa）、HMG-CoA还原酶（HMG-CoAreductase）、 受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）、线粒体DNA（Mitochondrial DNA，mtDNA）等 |
有些基因多态性并不是发生在与药物代谢（pharmacokinetics）和药物效应（pharmacodynamics）相关的通路上，也能对药物反应个体差异产生重要的影响。最常见的是人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因型引起的罕见药物不良反应。
目前已有大量的研究已证实HLA-B等位基因与卡马西平（HLA-B*15:02）、苯妥英（HLA-B*15:02）、别嘌醇（HLA-B*58:01）、阿巴卡韦（HLA-B*57:01）、氨苯砜（HLA-B*13:01）、甲醋唑胺（HLA-B*59:01）、氟氯西林（HLA-B*57:01）等药物所致罕见不良反应发生风险相关。
药物基因组学的临床和经济学意义可以概括为：优化剂量、增强疗效、降低不良反应、指导药物研发。最终目标是能够实现个性化用药，同时减少不合理的医疗支出。
美国一项综合性研究对2000至2015年间进行的一系列抗凝药治疗临床实验结果进行“效果成本分析”，结果显示代谢基因检测指导抗血小板治疗的人均费用最低，且综合疗效最好，是首选策略。
FDA和CFDA分别于2010和2012年将CYP2C19基因检测的重要性说明纳入氯吡格雷的药物说明书。
在国内，阜外医院至2018年已完成氯吡格雷用药基因检测超过20000例，居全国单中心检测量之首。
为了达到最佳药效、降低或规避药物的不良反应，临床医生：
首先应该勇于接纳迅速发展的精准医学，通过医学专业的职业后继续教育学习药物基因组学的知识，掌握药物基因组学的工具，让不同种族和不同个体差异植根于临床一线的实践。
其次，探索自己所面对患者群体的种族和个体的基因组差异，开展真正的、亟需的临床研究，推动药物基因组学的发展。如，研发一组能指导常见病和慢性病用药的药物基因组合，在个体无病、无需用药的情况下提供所谓“先发制性的基因检测”，将有关药物基因组学结果存于云端数据库。在需要时，能让全国乃至全球医生拿到该患者与药物治疗相关的遗传数据，迅速而准确地找到能让病人获益的特定药物。最后制定实施选药和择量的精准策略，让病人在有效的疾病控制的同时能免受药物不良反应的二次打击。
附：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4代谢酶常见底物
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